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結論

高濃度水素はミトファジーを介して脳の炎症を抑え、敗血症による脳障害を改善する。

研究の背景と目的

敗血症は重篤な感染により全身に炎症が広がる病態で、敗血症関連脳症（SAE）と呼ばれる脳機能障害を約70%の患者で引き起こす。SAEは急性期だけでなく長期的な認知機能障害や死亡率上昇の原因となる。水素分子は血液脳関門を通過できる医療ガスとして注目されており、これまでの研究で低濃度（2%）水素がSAEに保護効果を示すことが報告されている。しかし、より高濃度の水素（67%）の効果とその詳細なメカニズムは不明であった。本研究は67%高濃度水素のSAEに対する保護効果とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。

研究方法

• 対象: 実験用に飼育されたC57BL/6Jマウス（オス、6〜8週齢）。
• 介入方法:
  • 人工的に敗血症を誘発したマウス（CLPモデル）を使用。
  • 水素の濃度: 67%の水素と33%の酸素の混合ガス。
  • 頻度・期間: 敗血症誘発手術の1時間後と6時間後に、それぞれ1時間ずつ吸入。
  • 流量: 論文内に記述なし。
• 対照群の設定:
  • 偽手術のみを行った「Sham群」。
  • 敗血症を誘発しただけの「CLP群」。
  • 敗血症を誘発し、ミトファジー阻害剤や促進剤を投与した群などを設定し、水素吸入群（CLP+H2群）と比較した。
• 評価方法:
  • 7日後の生存率の比較。
  • Y迷路試験やモリス水迷路試験による認知機能の評価。
  • 脳の海馬領域における神経細胞の損傷評価。
  • 炎症性サイトカイン、タウタンパク質のリン酸化レベル、ミトコンドリア機能などの生化学的解析。

研究結果

• 主要な結果:
  • 水素吸入群の7日間生存率は70%であり、敗血症群の50%と比較して有意に改善した。
  • 水素吸入により、認知機能テスト（モリス水迷路試験）の成績が有意に改善した。
  • 水素吸入は、敗血症によって増加した脳内の炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6）のレベルを有意に減少させた（p < 0.0001）。
  • 水素吸入は、神経細胞の機能障害に関わるタウタンパク質の異常なリン酸化を、複数の部位で有意に抑制した（p < 0.01 または p < 0.0001）。
  • 水素吸入は、ミトファジーを制御するPINK1/Parkin経路を活性化させ、損傷したミトコンドリアの除去を促進した。
  • 水素吸入は、脳の炎症を引き起こすcGAS-STING-IRF3経路の活性化を有意に抑制した。
  • ミトファジー阻害剤を投与すると、水素によるこれらの保護効果はほぼ消失した。
• 考察:本研究結果から、高濃度水素吸入は、PINK1/Parkin経路を介したミトファジーを強化することで、損傷したミトコンドリアの除去を促進すると考えられる。これにより、損傷ミトコンドリアからのDNA漏出が抑制され、それが引き金となるcGAS-STING-IRF3経路の活性化、すなわち神経炎症反応が抑えられる。この一連の作用が、タウタンパク質の異常なリン酸化を防ぎ、神経細胞を保護して、最終的に敗血症関連脳症の症状改善につながるというメカニズムが強く示唆された。
• 研究の限界:この研究では67%という単一濃度の水素ガスのみを検証しており、最適な濃度や他の濃度での効果については不明である。また、タンパク質レベルでの変化は示されたものの、その背後にあるより詳細な分子メカニズムの解明には、さらなる研究が必要である。

Appendix（用語解説）

• 敗血症 (Sepsis): 感染症に対する体の免疫反応が制御不能になり、自らの組織や臓器を攻撃してしまう、生命を脅かす状態。
• 敗血症関連脳症 (Sepsis-associated encephalopathy, SAE): 敗血症に伴って生じる脳の機能障害。意識障害、せん妄、記憶障害などを引き起こす。
• ミトコンドリア (Mitochondria): 細胞の活動に必要なエネルギーを生産する細胞内の小器官。「細胞のエネルギー工場」とも呼ばれる。
• ミトファジー (Mitophagy): 細胞が古くなったり傷ついたりしたミトコンドリアを分解し、除去する自浄作用のこと。オートファジー（細胞の自食作用）の一種。
• 血液脳関門 (Blood-brain barrier): 血液の中から脳に必要な物質だけを選択的に通し、有害物質の侵入を防ぐバリアシステム。
• タウタンパク質 (Tau protein): 神経細胞の骨格を安定させる役割を持つタンパク質。これが異常にリン酸化（リン酸が付加されること）されると、神経細胞内に蓄積して細胞を死に至らしめ、アルツハイマー病などの認知症の原因になると考えられている。
• サイトカイン (Cytokine): 細胞から分泌されるタンパク質の一種で、細胞間の情報伝達を担い、免疫や炎症反応を調節する。過剰に放出されると、激しい炎症（サイトカインストーム）を引き起こす。
• PINK1/Parkin経路: 傷ついたミトコンドリアを標識し、ミトファジー（分解・除去）を始動させるための重要なシグナル伝達経路。
• cGAS-STING-IRF3経路: 細胞内にウイルス由来のDNAや、損傷したミトコンドリアから漏れ出た自己のDNAなど、本来あるべきでないDNAが出現した際に活性化する、自然免疫のシグナル伝達経路。活性化すると強い炎症反応を引き起こす。
• 海馬 (Hippocampus): 脳の中で記憶や学習に中心的な役割を果たす領域。SAEやアルツハイマー病では、この領域の神経細胞が特に損傷を受けやすい。

論文情報

タイトル

High Concentration Hydrogen Protects Sepsis-Associated Encephalopathy by Enhancing Pink1/Parkin-Mediated Mitophagy and Inhibiting cGAS-STING-IRF3 Pathway（高濃度水素は、ミトファジーを活性化し、炎症反応を抑えることで、敗血症に伴う脳機能障害を改善する）

引用元

Cui, Y., Liu, J., Song, Y., Chen, C., Shen, Y., & Xie, K. (2025). High Concentration Hydrogen Protects Sepsis-Associated Encephalopathy by Enhancing Pink1/Parkin-Mediated Mitophagy and Inhibiting cGAS-STING-IRF3 Pathway. CNS neuroscience & therapeutics, 31(2), e70305. https://doi.org/10.1111/cns.70305

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