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結論

高濃度水素吸入は敗血症による神経障害を軽減し、生存率を改善する効果があり、そのメカニズムはミトコンドリアの機能強化による。

研究の背景と目的

敗血症は感染に対する宿主の不適切な反応によって引き起こされる重篤な状態であり、多臓器不全を引き起こす。敗血症関連脳症（SAE）は敗血症に関連した神経障害で、予後不良である。脳はその高い酸素消費量と比較的低い抗酸化防御能のため、敗血症時の酸化ストレスに特に脆弱である。ミトコンドリアは細胞のエネルギー代謝において重要な役割を果たしており、その機能障害はSAEの発症に重大な影響を与える。
水素分子は活性酸素種（ROS）の除去や免疫応答の調節など治療的特性を持つことが示されている。研究チームは以前の研究で低濃度（2%）の水素が敗血症および多臓器不全の治療に有効であることを示した。近年、高濃度水素療法デバイスが様々な疾患の治療において有望な結果を示している。
本研究は、高濃度（67%）の水素吸入がSAEに対する効果を評価し、そのメカニズムがミトコンドリアのバイオジェネシス（生合成）とダイナミクス（動態）に関連しているかどうかを調査することを目的とした。

研究方法

• 対象: 6-8週齢、体重20-25gのC57BL/6J雄性マウス
• グループ分け: 4グループ（各グループn=62）
  • Shamグループ（対照群）
  • Sham+H2グループ（対照+水素吸入群）
  • CLPグループ（敗血症モデル群）
  • CLP+H2グループ（敗血症モデル+水素吸入群）
• 敗血症モデル: 盲腸結紮穿刺法（CLP）により敗血症モデルを作成
• 水素吸入方法: 67%水素と33%酸素の混合ガスを手術後1時間と6時間の時点でそれぞれ1時間吸入
• 評価項目:
  • 7日間生存率
  • Y迷路試験と水迷路試験による認知機能評価
  • 血清炎症因子（TNF-α、IL-1β、HMGB1）
  • 海馬組織の抗酸化酵素活性（SOD、CAT）
  • ミトコンドリア機能指標（ミトコンドリア膜電位、ATP）
  • ミトコンドリア動態関連タンパク質（DRP1、MFN2）発現量
  • ミトコンドリア生合成関連タンパク質（PGC-1α、NRF2、TFAM）発現量
  • 電子顕微鏡によるミトコンドリア形態観察

研究結果

• 生存率: CLPグループの7日生存率は50%であったが、CLP+H2グループでは90%に有意に改善した（p<0.01）
• 認知機能:
  • Y迷路試験でCLP+H2グループはCLPグループと比較して新規アームの滞在時間が有意に増加（p<0.001）
  • 水迷路試験でCLP+H2グループはプラットフォーム交差回数と滞在時間比が有意に増加（p<0.001）
• 炎症性サイトカイン:
  • CLP+H2グループでは血清TNF-α、IL-1β、HMGB1レベルが有意に減少（p<0.001）
• 抗酸化酵素活性:
  • CLP+H2グループでは海馬のSODとCAT活性が有意に増加（p<0.001）
• ミトコンドリア機能:
  • CLP+H2グループではミトコンドリア膜電位とATPレベルが有意に増加（p<0.001）
  • 電子顕微鏡観察ではCLPグループでミトコンドリアの膨張、クリステの崩壊、膜の破裂が見られたが、水素治療後は損傷が著しく減少
• ミトコンドリア動態:
  • CLP+H2グループでは分裂関連タンパク質DRP1の発現が減少し（p<0.001）、融合関連タンパク質MFN2の発現が増加（p<0.001）
• ミトコンドリア生合成:
  • CLP+H2グループではPGC-1α、NRF2、TFAMの発現レベルが有意に上昇（p<0.001）
• 本研究は、敗血症によって引き起こされるミトコンドリア機能障害に対する高濃度水素の保護効果を初めて実証した。研究の限界として、単一用量（67%）の水素のみを使用したため、用量効果と最適用量が不明であること、高濃度水素は爆発のリスクがあること、そして脳以外の臓器への保護効果については検討していないことが挙げられる。

Appendix（用語解説）

• 敗血症: 感染に対する宿主の不適切な反応によって引き起こされる生命を脅かす状態で、多臓器不全を引き起こす
• 敗血症関連脳症（SAE）: 敗血症に関連して発生する神経障害
• ミトコンドリア: 細胞内のエネルギー産生を担う重要な細胞小器官
• ミトコンドリア動態: ミトコンドリアの融合、分裂、運動性などの動的な変化
• ミトコンドリア膜電位（MMP）: ミトコンドリア内膜の両側に存在する電位差で、ATP合成に必須
• 抗酸化酵素（SOD、CAT）: 活性酸素種を無害化する酵素
• DRP1: ミトコンドリア分裂に関与するタンパク質
• MFN2: ミトコンドリア融合に関与するタンパク質
• PGC-1α、NRF2、TFAM: ミトコンドリア生合成に関連するタンパク質
• 活性酸素種（ROS）: 酸素を含む反応性の高い分子であり、細胞障害を引き起こす

論文情報

タイトル

High-concentration hydrogen inhalation mitigates sepsis-associated encephalopathy in mice by improving mitochondrial dynamics（高濃度水素吸入はマウスにおけるミトコンドリア動態改善によって敗血症関連脳症を軽減する）

引用元

Cui, Y., Meng, S., Zhang, N., Liu, J., Zheng, L., Ma, W., Song, Y., Wang, Z., Shen, Y., Liu, J., & Xie, K. (2024). High-concentration hydrogen inhalation mitigates sepsis-associated encephalopathy in mice by improving mitochondrial dynamics. CNS neuroscience & therapeutics, 30(9), e70021. https://doi.org/10.1111/cns.70021

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