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結論

水素吸入はウアバイン誘発性ANのらせん神経節ニューロンのアポトーシスを抑制し、聴覚機能を保護する。

研究の背景と目的

聴覚神経障害（AN）は、蝸牛の有毛細胞機能が正常であるにもかかわらず、聴神経機能に異常をきたす難聴である。小児難聴の7～10%を占めるとされるが、そのメカニズムは不明で、有効な治療法がない。
一方、水素分子（H₂）はヒドロキシルラジカル（・OH）を選択的に除去する抗酸化作用を持ち、様々な疾患での保護効果が報告されている。そこで本研究では、ウアバイン誘発性ANモデルスナネズミに対する水素吸入の効果を検討した。

研究方法

• 対象：4～8か月齢の健康な雄スナネズミ
• 介入方法：
  • ANモデル作成：ウアバイン（1mmol/L、20μL）を正円窓に1時間局所投与
  • 水素吸入：ウアバイン投与後1時間と6時間後に各60分間、1%、2%、4%の水素ガスを吸入
• 対照群：生理食塩水投与群、生理食塩水+水素群、ウアバイン群、ウアバイン+水素群
• 評価方法：
  • 聴覚機能：クリック音および4、8、16kHzの純音バースト誘発ABR閾値
  • 有毛細胞機能：歪成分耳音響放射（DPOAE）
  • 組織学的評価：らせん神経節ニューロン（SGN）密度
  • アポトーシス評価：TUNEL染色、カスパーゼ3活性測定、活性化カスパーゼ3免疫蛍光染色

研究結果

• ABR閾値シフト：ウアバイン投与によりABR閾値が有意に上昇したが、2%および4%の水素吸入により有意に改善した。
  • 水素濃度2％で、クリック音誘発ABR閾値シフトはウアバイン単独群の約40dBから約30dBへと有意に減少（p<0.05）
  • 4kHz、8kHz、16kHzのトーンバースト誘発ABR閾値シフトも同様に有意に改善（p<0.05）
• 有毛細胞機能：ウアバイン投与および水素吸入のいずれもDPOAE振幅に影響を与えなかった。
• らせん神経節ニューロン（SGN）：
  • ウアバイン投与群では浮腫、空胞様構造の出現、核の凝縮、細胞質の縮小などSGNの顕著な損傷が見られた。
  • 水素吸入群ではSGNの形態学的特徴が正常に保たれた。
  • SGN密度測定では、ウアバイン投与により基底回転、中回転、頂回転のSGN密度が有意に減少したが、水素吸入により有意に改善した（p<0.05）。
• アポトーシス：
  • TUNEL染色：ウアバイン投与群では多数のTUNEL陽性SGNが観察されたが、水素吸入群では有意に減少（p<0.05）。
  • カスパーゼ3活性：ウアバイン投与によりカスパーゼ3活性が有意に増加したが、水素吸入で有意に抑制された（p<0.05）。
• 研究の限界：論文内に明確な記載はないが、実験動物のみの結果であり、ヒトへの応用には更なる研究が必要と考えられる。

Appendix（用語解説）

• 聴覚神経障害（AN）：蝸牛の有毛細胞機能が正常であるにもかかわらず、聴神経機能に異常をきたす難聴。
• ウアバイン：Na⁺/K⁺-ATPaseの活性を阻害する心臓配糖体。スナネズミの正円窓に投与すると、有毛細胞の形態と機能には影響を与えずにらせん神経節ニューロンを選択的に破壊するため、ANモデルとして用いられる。
• 聴覚脳幹反応（ABR）：音刺激に対する脳幹の電気的反応を記録する検査。聴覚機能を客観的に評価できる。
• 歪成分耳音響放射（DPOAE）：外耳道に入力した2つの純音によって生じる歪み成分を測定する検査。外有毛細胞の機能評価に用いられる。
• らせん神経節ニューロン（SGN）：内有毛細胞からの情報を聴神経に伝える一次ニューロン。蝸牛のらせん神経節に細胞体がある。
• アポトーシス：プログラムされた細胞死。細胞の収縮、核の凝縮、DNA断片化などの特徴的な形態変化を伴う。
• TUNEL染色：アポトーシスに伴うDNA断片化を検出する染色法。
• カスパーゼ3：アポトーシスの実行過程で中心的な役割を果たすプロテアーゼ。活性化されるとアポトーシスが進行する。

論文情報

タイトル

Inhalation of hydrogen gas attenuates ouabain-induced auditory neuropathy in gerbils（水素ガス吸入によるゲッ歯類のウアバイン誘発性聴覚神経障害の軽減）

引用元

Qu, J., Gan, Y. N., Xie, K. L., Liu, W. B., Wang, Y. F., Hei, R. Y., Mi, W. J., & Qiu, J. H. (2012). Inhalation of hydrogen gas attenuates ouabain-induced auditory neuropathy in gerbils. Acta pharmacologica Sinica, 33(4), 445–451. https://doi.org/10.1038/aps.2011.190

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