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結論

水素吸入は低酸素虚血性脳障害に対して、MAPK/HO-1/PGC-1α経路を介して神経保護効果を発揮する。

研究の背景と目的

新生児低酸素虚血性脳症（HIE）は新生児の死亡や後遺症の主要な原因であり、生存例の25%が永続的な神経学的障害を持つことが知られている。低酸素虚血（HI）による脳障害は、酸化ストレス、興奮毒性、炎症、アポトーシスなど複数のメカニズムが複雑に絡み合って生じる。水素分子（H2）は血液脳関門を容易に通過する新しい抗酸化物質として注目されているが、HIEに対する保護効果については議論が分かれている。そこで本研究では、新生児ラットの低酸素虚血性脳障害モデルを用いて、水素吸入の治療効果とその分子メカニズムを評価した。

研究方法

• 対象：生後7日齢のSprague-Dawleyラット（オス・メス）320匹を8群に無作為に分け、各群40匹とした
• 低酸素虚血性脳障害モデルの作成：左総頸動脈結紮後に8%酸素・92%窒素の低酸素環境に100分間曝露
• 介入方法：
  • 水素の濃度：3%水素ガス
  • 曝露時間：1回の水素吸入時間は30分、60分、90分のいずれか
  • 開始時間：低酸素虚血（HI）直後、HI後12時間、HI後24時間
  • 持続期間：初回吸入後、その後3日間、1日2回（朝7-9時、夕方7-9時）に水素吸入を実施
• 評価方法：
  • 短期効果：神経学的反射機能、脳梗塞体積、アポトーシス、炎症、酸化ストレス関連因子の測定
  • 長期効果：Morris水迷路試験による学習・記憶機能の評価（生後70-74日齢）
  • 細胞実験：NGF分化PC12細胞を用いた酸素・グルコース欠乏/再灌流（OGD/R）モデルでの検証

研究結果

• 水素吸入は新生児ラットの脳梗塞体積を有意に減少させ、神経細胞の保護と星状膠細胞の活性化抑制効果を示した。この効果は水素吸入の時間と開始時間に関連し、90分間の吸入を直後から行った群で最も効果が高かった（p < 0.01）。
• 低酸素虚血後24時間での神経学的反射（立ち直り反射、傾斜反応、崖回避反射）の評価では、水素吸入群で有意な改善が見られた（p < 0.01）。
• 成獣期（生後70-74日）のMorris水迷路試験では、水素吸入群で学習・記憶機能の有意な改善が認められた（p < 0.05、p < 0.01）。
• 分子レベルでは、水素吸入によりBcl-2の発現増加、BAXとcaspase-3の発現減少、HMGB1とTLR-4の発現抑制、Nrf2とHO-1の発現上昇が観察された。
• 細胞実験では、水素がMAP キナーゼ（ERK、JNK、p38 MAPK）の活性化を介してHO-1の発現を上昇させることが示された。
• HO-1のノックダウン実験により、水素の保護効果にはHO-1を介したPGC-1αとSIRT1の発現上昇が重要であることが明らかとなった。

Appendix（用語解説）

• 低酸素虚血性脳症（HIE）：分娩中や出生直後の酸素供給不足や血流減少により、脳が障害を受けた状態。
• MAP キナーゼ：細胞内のシグナル伝達に関わる酵素で、細胞の生存や増殖、分化などに重要な役割を果たす。
• HO-1（ヘムオキシゲナーゼ-1）：ストレスに応答して誘導される酵素で、抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス作用を持つ。
• Nrf2：抗酸化応答の中心的な転写因子で、HO-1などの抗酸化酵素の発現を調節する。
• PGC-1α：ミトコンドリア生合成や酸化ストレス制御に関与する転写コアクチベーター。
• SIRT1：長寿関連タンパク質で、PGC-1αの活性を調節する脱アセチル化酵素。
• Bcl-2/BAX：アポトーシス調節タンパク質で、Bcl-2は抗アポトーシス、BAXは促進作用を持つ。
• HMGB1/TLR-4：HMGB1は損傷組織から放出される炎症誘導因子、TLR-4はその受容体で、炎症反応を引き起こす。

論文情報

タイトル

Hydrogen Gas Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury via Regulation of the MAPK/HO-1/PGC-1a Pathway in Neonatal Rats（新生児ラットにおけるMAPK/HO-1/PGC-1α経路の調節を介した水素吸入による低酸素虚血性脳損傷の軽減）

引用元

Wang, P., Zhao, M., Chen, Z., Wu, G., Fujino, M., Zhang, C., Zhou, W., Zhao, M., Hirano, S. I., Li, X. K., & Zhao, L. (2020). Hydrogen Gas Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury via Regulation of the MAPK/HO-1/PGC-1a Pathway in Neonatal Rats. Oxidative medicine and cellular longevity, 2020, 6978784. https://doi.org/10.1155/2020/6978784

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